【第２１話】「許せ！妻よ、友よ」（新潟）（2001年8月20日放送）
  新潟に着いた光圀は、角兵衛獅子の子供たちが不老不死の薬だと宣伝して偽薬を売っているのを知った。偽薬を作っていたのはなんと、玄桐の友人だった。友人は妻が死んで以来自暴自棄になり、悪党に魂を売った。 悪党は、友人に人の命をむしばむ薬を作らせて、さらに儲けようと企む。光圀と玄桐は医者の良心に目覚めるよう友人を説得するが…
 光圀（石坂浩二）一行は新潟へ。一行は親方の岩造（沢竜二）から体罰を受ける、薬売りの角兵衛獅子の子供たちを見て、心を痛めた。
特にせん（清水あすか）とみつ（児玉百合香）は人事とは思えない。二人は子供の頃、岩造の元で角兵衛獅子をしていたからだ。岩造が不老不死の薬だといって売っているのは、真っ赤な偽物だ。
 ところでその頃、井上玄桐（山本學）も医学生の頃の友、川上良順（山口崇）に会うため新潟に向っていた。しかし、良順は、はつらつとしてた若い頃の面影はなく、酒におぼれる日々を過ごしている。最愛の妻、静（北原佐和子）を病で亡くした良順は、医師としての自信も誇りもすっかりなくしていた。岩造の偽薬は良順が調合したものだ。
光圀は、岩造が良順に新しい薬を作らせ、全国に売り捌こうとしていることを知った。岩造には廻船問屋の木田屋九右衛門（草薙幸二郎）という後ろ盾があった。そしてその新薬は常習性が高く、やがては死にいたる恐ろしいものだと分かった。こんな薬が日本中に広まってはたいへんだ。
光圀は良順に、医者の良心に目覚めるよう訴える。玄桐も今の良順を知れば、静も浮ばれないだろうと説得するのだったが…
【第２２話】「天狗面が悪を斬る！」（新発田）（2001年8月27日放送）
 新発田に着いた光圀一行。一行は天狗の面を着けた謎の男が、侍を襲う事件が連続して起こっていることを知る。 一方、人々の暮らしを豊かにしようと努力する地主を、元船頭がじゃまをする。天狗の意外な正体が、地主を窮地に陥れる…
光圀（石坂浩二）と格之進（山田純大）、おるい（加賀まりこ）は越後新発田藩に到着する。
一行は、地主長井弥五衛門（磯部勉）の屋敷に松三たちならず者が放火しようとするところに遭遇し、無事火を消し止めた。一行は弥五衛門の屋敷に滞在することになった。
一方別行動の助三郎（岸本祐二）は、天狗の面で顔を隠した男が、数人の若い侍を襲い打ちのめすのを目撃して驚いた。天狗は相当の腕前だ。
弥五衛門によると、最近新発田では天狗が出没して若い侍に乱暴を働くのだという。新発田では剣術より学問が重んじられるため、立ち行かなくなった道場の剣術遣いが恨みを晴らしているのではないか、とうわさになっていた。
 ところで、弥五衛門は新しい船着き場を作り、人々の暮らしを豊かにしようと考えていた。
それに反して、元船頭の黒門屋甚五郎（でんでん）は、弥五衛門が藩から預かっている鑑札を横取りして荒稼ぎしようと企んでいる。松三たちは甚五郎の手下で、甚五郎には奉行の外山嘉兵衛（辻輝猛）という後ろ盾があった。
一方、外山の屋敷に身を寄せている素破の次郎坊（コロッケ）は、天狗が弥五衛門の妻おきん（友里千賀子）の弟、中山安兵衛（伊東貴明）だということを突きとめた。
甚五郎は、安兵衛の秘密をネタに弥五衛門を陥れようとするが…
【第２３話】「祝言に飛び込んだ男」（会津）（2001年9月3日放送）
 光圀一行が会津の盆踊りで出合った、美しい娘が格之進に好意を寄せ、婿に欲しいと言いだした。 その頃漆取引を巡って、次席家老が裏で儲けようと企んでいた。娘の許婚は不正の証拠を握り、江戸から会津へ向かっていたが、悪の放った刺客に襲われる…
光圀（石坂浩二）一行は会津へ。一行は城下の盆踊りで美しい女、おまさ（鮎ゆうき）と知り合った。おまさは、漆器問屋、会津屋正兵衛（宗方勝巳）の娘で、次席家老、兼坂左京（青山良彦）の息子、主計（石井良彦）から強引に婚姻を迫られて困っていた。
おまさに乱暴に言い寄る主計を退けた格之進（山田純大）に、おまさは好意を寄せ、婿に欲しいと言い出した。
ところで正兵衛は城へ呼び出され、漆の値段を引き上げると言い渡されて困り果てた。それでは問屋も職人たちも、暮らしが立ち行かなくなる。実はその裏で、兼坂が御用商人の大口屋（中村方隆）と結託して不正に金儲けを企んでいたのである。
 光圀は、身分を明かし、城代、萱野三郎兵衛（小林勝彦）の邸を訪れて事情を聞く。萱野によると、不正取り引きの証拠をつかむため、江戸に葛西準一郎（太川陽介）を派遣しているという。
その頃、準一郎は証拠の証文を入手して、会津へ向ってた。準一郎はおまさと将来を誓った仲で、おまさは準一郎の帰りを待っていた。
しかし、準一郎の存在が兼坂に知られ、準一郎を狙って刺客が放たれる。お娟（由美かおる）が、準一郎を護るが、準一郎は鉄砲で撃たれ、怪我を負う。
光圀は準一郎を救うため、おまさに主計と偽の祝言をあげるようすすめるが…
【第２４話】「天晴れ！若殿の改革」（白河）（2001年9月10日放送）
 白河に着いた光圀一行。財政の厳しい藩を若い殿様が治めていた。染め物で藩を立て直そうとする殿様。 しかし、私腹を肥やそうとする次席家老がその邪魔をする。将軍家拝領の犬が、思わぬ事件を呼ぶ。
光圀（石坂浩二）と助三郎（岸本祐二）、格之進（山田純大）は白川に到着した。白川ではまだ若い殿様、松平直矩（なおのり・阪本浩之）が治めていたが、財政が苦しく、人々の生活も楽ではなかった。
家老の種田勘五郎（若林豪）は、領民の気持ちを落ち着かせるためにと、直矩にしきりに結婚を勧め、さらに政治に力を入れるよう口うるさく繰り返す。
 一方、次席家老の早瀬武太夫（中原丈雄）は、甘い言葉で直矩を骨抜きにしようとする。早瀬は藩の帳簿に細工して、私腹を肥やしていたのである。
直矩は染物屋の娘、お花（小西美帆）が新しい物を作ろうと工夫をしている染め物に期待を寄せている。熱心なお花に心を打たれた光圀は、自ら図案を考えてお花を応援する。
さて、光圀は直矩にたとえ話を聞かせ、直矩に種田の気持を伝えようとする。
種田をうとましく思う早瀬は、将軍家拝領の犬を種田の家で殺害し、種田を窮地に陥れようとするが…
【第２５話・最終回】「陰謀と裏切りの果てに」（水戸）（2001年9月17日放送）
 今年４月２日に始まった『水戸黄門』第２９部の最終回は、２時間スペシャルで登場。石坂浩二黄門、岸本祐二・助三郎と山田純大・格之進ほかまったく新しいキャスティングでスタートした今シリーズも大団円を迎える。 石坂黄門では、光圀にまつわる史実もドラマに取り入れながら、物語が進んできた。若々しい黄門像も話題になったが、今回は光圀のトレードマークともなっていたヒゲが復活する。 石坂黄門は、来年１月スタートの第３０部で次の世直し旅に出発する。
江戸。刀の目利き、本阿彌仁兵衛（中島誠之助）を侍が訪ね、刀の鑑定を依頼した。その刀を見て、仁兵衛は驚いた。
それが水戸光圀（石坂浩二）から長男で高松藩主の松平頼常（西郷輝彦）に贈られ、高松藩の家宝となっているはずの真守（さねもり）だったからだ。
仁兵衛の妹おしん（藤田佳子）は松平の屋敷で働いており、間違いない。その名刀がなぜ… 不思議に思う仁兵衛をきつく口止めして、侍は去った。男は刀を柳沢吉保（橋爪淳）邸に持ち込んだ。
その頃、光圀一行は長い旅を終え、水戸へ向かっていた。一行は道中、水戸城へ行くという旅の女、おきぬ（堀江奈々）と知り合った。
 おきぬの許嫁、仙蔵（鼓太郎）は腕のよい船大工で、水戸で仕事があるといって出て以来、行方不明だという。水戸藩ではそのような造船計画はなく、不審に思う光圀だった。おるい（加賀まりこ）はおきぬに同情し、一行はおきぬと共に水戸を目指す。
さて一行は、途中まで迎えに出てきた井上玄桐（山本學）と望月庄左衛門（沼田爆）から、光圀が乱心したという噂が広まっていると聞き仰天する。光圀が旅先で正気を失い、藩主の綱條（島英臣）も光圀を座敷き牢に入れることに同意したという。とんでもないことだ。噂の出所を確かめるため、格之進（山田純大）はおきぬと共に江戸へ向う。
その頃江戸城では、松平頼常が将軍綱吉（堤大二郎）と柳沢に呼び出され、新しく作る船について詮議を受けていた。謀反の疑いもあると厳しく追求する柳沢に、頼常は激怒する。
その話を聞き、御三家の一人、尾張大納言徳川光友（橋幸夫）も柳沢に不信感を募らせる。柳沢は自分の子供を世継ぎにしようと、密かに企んでいるとの噂もあった。 家宝の刀の流出、造船疑惑も吉保の野望の現れだ。
一方、助三郎（岸本祐二）は、素破の次郎坊（コロッケ）から光圀の腹心の一人、藤井紋太夫（大出俊）が光圀乱心の噂を流してると聞き、衝撃を受ける。
光圀は江戸の水戸屋敷で、綱吉ほか大名を招いて自らが舞う能の催しを開き、正義を示そうとするのが…
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